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出品：新浪財(cái)經(jīng)上市公司研究院

作者：天利

7月11日，百濟(jì)神州發(fā)布公告稱全資間接子公司BeiGene Switzerland GmbH（以下簡(jiǎn)稱“百濟(jì)神州瑞士”）和諾華于2023年7月10日簽署了《共同終止和釋放協(xié)議》，自簽署日起立即生效。終止協(xié)議生效后，諾華不再享有在若干國(guó)家和地區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化TIGIT抑制劑歐司珀利單抗的選擇權(quán)。

此前，百濟(jì)神州瑞士曾于2021年12月19日與諾華簽訂《選擇權(quán)、合作和許可協(xié)議》，授予諾華一項(xiàng)獨(dú)家的、基于時(shí)間的選擇權(quán)，以使諾華可以通過(guò)行使該選擇權(quán)獲得在若干國(guó)家和地區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化百濟(jì)神州在研TIGIT抑制劑歐司珀利單抗（ociperlimab）的獨(dú)家許可。

TIGIT抑制劑：曾被視作下一個(gè)PD-1

得益于廣譜的療效，廣泛拓展的適應(yīng)癥以及強(qiáng)大的聯(lián)合用藥布局，PD-（L）1抑制劑曾是各創(chuàng)新藥企的兵家必爭(zhēng)之地，更是創(chuàng)新藥研發(fā)“內(nèi)卷”的代名詞。隨著競(jìng)爭(zhēng)日益趨于白熱化，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)也將視野逐步放大到其他具有潛力的靶點(diǎn)，例如TIGIT、CTLA-4、TIM-3、OX40等。

其中，TIGIT是NK細(xì)胞和T細(xì)胞共有的抑制性受體，介導(dǎo)免疫反應(yīng)的抑制信號(hào)，從而直接抑制NK細(xì)胞和T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。東吳證券研報(bào)顯示，TIGIT和PD-1通路的共同阻斷可優(yōu)化CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)，PD-1和TIGIT通過(guò)不同的機(jī)制干擾共刺激受體CD226的激活，因此同時(shí)阻斷PD-（L）1和TIGIT通路可在癌癥免疫治療中的發(fā)揮最佳效果。

此外，TIGIT+PD-1組合在提高藥效的同時(shí)，還有望降低毒副作用，產(chǎn)生“1+1>2”的效果，因此TIGIT被視為“下一個(gè)PD-1”的免疫治療靶點(diǎn)。根據(jù)市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)的預(yù)測(cè)，到2030年，全球TIGIT靶點(diǎn)藥物市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到100億美元左右。而這也吸引了眾多創(chuàng)新藥企的積極布局，華創(chuàng)證券研報(bào)顯示，國(guó)內(nèi)布局該靶點(diǎn)的企業(yè)包括了百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物等行業(yè)龍頭企業(yè)。

資料來(lái)源：華創(chuàng)證券

其中，百濟(jì)神州的歐司珀利單抗（BGB-A1217）在臨床開發(fā)進(jìn)度上處于全球前列，目前全球僅有羅氏、百濟(jì)神州、默克等產(chǎn)品處于臨床三期階段。

2021年12月，百濟(jì)與諾華達(dá)成根據(jù)合作協(xié)議，諾華制藥將向百濟(jì)支付3億美元的首付款。如諾華制藥于限定期限內(nèi)行使選擇權(quán)，則百濟(jì)有資格根據(jù)合作協(xié)議的約定獲得6億或7億美元的額外付款，并獲得最高7.45億美元的監(jiān)管里程碑款，最高11.5億美元的銷售里程碑款以及分級(jí)許可使用費(fèi)，分級(jí)許可使用費(fèi)基于歐司珀利單抗在許可區(qū)域內(nèi)的年度凈銷售額的百分比進(jìn)行計(jì)算，從近百分之二十至百分之二十五左右不等，在特定情況下會(huì)合理相應(yīng)減少。潛在交易總額合計(jì)超過(guò)28億美元。

臨床試驗(yàn)接連折戟，百濟(jì)神州該何去何從？

既然TIGIT抑制劑如此具有發(fā)展?jié)摿?，百?jì)神州為何又會(huì)被諾華“退貨”呢？事實(shí)上，TIGIT抑制劑的研發(fā)之路并不順暢，包括羅氏、默沙東在內(nèi)的國(guó)際巨頭藥企都在其上面栽了跟頭。

在羅氏的晚期肺癌適應(yīng)癥早期探索性臨床中，TIGIT單藥無(wú)效已被驗(yàn)證，隨后各藥企的研發(fā)方向紛紛轉(zhuǎn)向聯(lián)合療法，包括與PD-1及化療聯(lián)合等。然而，聯(lián)合療法也未能達(dá)到曾經(jīng)人們對(duì)TIGIT抑制劑的預(yù)期。

2022年3月29日，羅氏宣布旗下TIGIT單抗Tiragolumab聯(lián)合PD-L1單抗Tecentriq和化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的III期臨床SKYSCRAPER-02研究未能達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）共同主要終點(diǎn)。這也是全球首個(gè)TIGIT三期臨床的失敗。

隨后，2022年5月11日，羅氏宣布Tiragolumab聯(lián)合PD-L1單抗Tecentriq聯(lián)用治療PD-L1高表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期臨床未能達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）主要終點(diǎn)。

2023年3月16日，默沙東宣布PD-1+TIGIT復(fù)方制劑MK-7684A治療轉(zhuǎn)移性NSCLC的II期非注冊(cè)KeyVibe-002研究的最新結(jié)果未達(dá)預(yù)期。據(jù)研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，KMK-7684A未能提高患者的無(wú)進(jìn)展生存幾率，并且不如化療有效。

TIGIT單抗+PD-1單抗聯(lián)用臨床試驗(yàn)接連的失敗，使得國(guó)內(nèi)眾多“fast-follow”企業(yè)壓力驟增。而歐司珀利單抗計(jì)劃于今年讀出兩項(xiàng)Ⅲ期NSCLC臨床數(shù)據(jù)，在這關(guān)鍵時(shí)刻遭到諾華退貨，百濟(jì)神州可謂是“難上加難”，尚未從專利侵權(quán)糾紛中喘一口氣，又陷入市場(chǎng)對(duì)于歐司珀利單抗的看空預(yù)期之中。

百濟(jì)神州在公告中表示，“公司將繼續(xù)推進(jìn)歐司珀利單抗與抗PD-1抗體替雷利珠單抗聯(lián)合用于治療PD-L1高表達(dá)且無(wú)致敏EGFR突變或ALK易位的一線局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的3期AdvanTIG-302試驗(yàn)的患者入組?！?/p>

“由于治療方式發(fā)生變化，公司將停止一項(xiàng)比較歐司珀利單抗聯(lián)合替雷利珠單抗與度伐利尤單抗在治療同步放化療（cCRT）后III期不可切除NSCLC患者的3期AdvanTIG 301試驗(yàn)。公司將仔細(xì)評(píng)估所有可用數(shù)據(jù)，為未來(lái)歐司珀利單抗的開發(fā)提供支持?！?/p>

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